Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда- при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов (Страчунский, Козлов, 2002).Кроме того, существует ряд новых препаратов, обладающих высокой активностью при относительно невысокой частоте ЛУ МБТ к этим препаратам. Однако в настоящее время это деление потеряло смысл именно в связи с широкой распространенностью резистентности микобактерий, благодаря чему при лечении ЛУ МБТ резервные и новые препараты выходят на первый план. Поэтому все препараты этой группы по решению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) отнесены в разряд основных средств.
Для выбора режима антибактериальной терапии принципиальное значение имеет распределение препаратов по фармакологическим группам с количественной оценкой их антибактериальной активности, определяемой по МПК и порогу устойчивости к этим препаратам. Только на этой основе можно составить план рациональной антибактериальной терапии по индивидуальным схемам с учетом фактической ЛУ МБТ в клиническом изоляте от конкретного больного. При отсутствии антибиотикограммы культур, выделенных у больного, назначают стандартный режим химиотерапии на основе априорной частоты ЛУ МБТ, наблюдаемой в данном регионе или стационаре, с коррекцией и переходом на индивидуальный курс лечения после получения результатов исследования ЛУ МБТ. Практическое решение проблемы подбора эффективных антибактериальных препаратов и режима химиотерапии в реальных клинических условиях в процессе предоперационной подготовки основывается на характеристиках активности и пиков концентрации АБП в крови больных в сравнении с МПК для устойчивых культур.
Приведем характеристики основных противотуберкулезных препаратов.
Изониазид (Isoniazid). Высокоактивный препарат - гидразид изоникотиновой кислоты, дающий бактерицидный эффект для большинства лекарственно-чувствительных штаммов МБТ, находящихся в фазе репликации, и бактериостатический эффект в фазе покоя в концентрации 0,01-0,25 мкг/мл (Степашин и др., 1999).
Механизм действия изониазида заключается в инактивации фермента бактериальной клетки - миколазы-синтетазы, участвующей в синтезе миколовой кислоты, входящей в структуру ее стенки. Дефект в структуре бактериальной стенки ведет к ее гибели. Непосредственное нарушение синтеза миколовой кислоты вызывает не сама молекула ГИНК, а продукт ее окисления под воздействием фермента бактериальной клетки - каталазы-пероксидазы, в результате которого образуются активные метаболиты, оказывающие ингибирующее действие на ферменты, участвующие в синтезе миколовой кислоты. В связи с этим и механизм лекарственной устойчивости МБТ к изониазиду основан на блокаде внутриклеточного окисления препарата и образования активных метаболитов при потере пероксидазной активности в результате генных мутаций, характерных для ЛУ штаммов МБТ (Степашин и др., 1999). Однако имеются указания на возможность прямого бактериостатического действия изониазида, в высоких концентрациях реагирующего с тирозином бактериального протеина и разрывающего пути метаболизма в клетках (Herman, 1980). Эти данные подтверждают эмпирически установленную связь между дозой, концентрацией и экспозицией изониазида с уровнем его антибактериальной активности. Благодаря хорошему проникновению изониазида, внутриклеточная концентрация препарата соответствует его содержанию в плазме, в связи с чем он оказывает активное действие на вне- и внутриклеточно расположенные МБТ. Однако вследствие частоты лекарственно-устойчивых МБТ, выделяемых в клинических изолятах, изониазид не включен в большинство схем химиотерапии для лечения ЛУ туберкулеза легких, что без учета порога ЛУ МБТ и возможности его преодоления путем увеличения дозы и применения рациональных путей его введения является ошибочным. Перейти на страницу: 1 2 3