Первоначально, несмотря на короткий период Т1/2 леводопы в крови (60-90 мин.), ее эффект при 2-3-кратном приеме остается в течение суток стабильным. Но спустя несколько лет продолжительность эффекта разовой дозы сокращается до 3, а затем и до 2 часов, что приводит к постепенному усилению симптомов паркинсонизма в утренние часы или к моменту приема очередной дозы (феномен «истощения» конца дозы). В результате в течение суток возникают колебания между относительно благополучным состоянием на фоне действия принятой дозы (период «включения») и состоянием относительной обездвиженности на фоне ослабления ее действия (период «выключения»). По мере прогрессирования заболевания нарастает амплитуда колебаний между этими двумя состояниями, переходы становятся все более резкими и драматичными - в соответствии с принципом «все или ничего» (феномен «включения-выключения»). При этом даже небольшие колебания уровня леводопы в крови могут быть причиной резких изменений двигательных функций. Причем ухудшение двигательных функций в период «выключения» характеризуется рикошетным усилением симптомов, а не просто возвращением к их исходному уровню.
Со временем «включения» и «выключения» теряют связь с приемом леводопы, становятся все более непредсказуемыми, «обрастают» вегетативными и психическими симптомами. Параллельно с флуктуациями развиваются и дискинезии. В некоторых случаях хореиформные (хореодистонические) дискинезии возникают в период максимального действия недавно принятой дозы (дискинезии пика дозы) или в течение всего периода «включения» (дискинезии «лечебного плато») действия. У других больных дискинезии (главным образом в виде болезненной дистонии конечностей, реже акатизии) возникают с наступлением периода «выключения». Наиболее редкий вариант дискинезий - двухфазные дискинезии представляют собой интенсивные баллистические или стереотипные движения в конечностях, возникающие в начале и конце действия каждой дозы, но проходящие в период ее максимального эффекта.
Главным фактором развития моторных флуктуаций и дискинезий является неуклонная дегенерация нейронов черной субстанции. В результате уменьшения численности дофаминергических окончаний в стриатуме утрачивается их «буферная» функция - способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образованный из леводопы. В результате концентрация дофамина в синапсе попадает в зависимость от колебаний уровня леводопы в крови.
Вскоре после приема очередной дозы она резко повышается, а затем быстро падает. В результате стимуляция дофаминовых рецепторов из тонической превращается в пульсирующую, что, в свою очередь, изменяет функциональное состояние рецепторного аппарата и стриарных нейронов. Помимо центральных фармакодинамических факторов на развитие флуктуаций оказывают влияние и периферические фармакокинетические факторы: из-за замедленного опорожнения желудка (вследствие нарушения вегетативной регуляции или стимуляции дофаминовых рецепторов желудка) или приема препарата вместе с пищей (пищевые аминокислоты конкурируют с леводопой за транспортные системы, обеспечивающие их всасывание в кишечнике) концентрация леводопы может не достигать терапевтического порога, что бывает причиной эпизодического отсутствия эффекта принятой дозы леводопы.
В ряде исследований показано, что выраженность моторных флуктуаций и дискинезий зависит не только от тяжести самого заболевания, но также от длительности применения и суммарной дозы леводопы. Так, установлено, что с каждым годом приема леводопы распространенность моторных флуктуаций увеличивается в среднем на 10%. В связи с этим высказываются предположения, что развитие флуктуаций объясняется способностью леводопы оказывать токсическое воздействие на культуру дофаминергических нейронов. При окислении леводопы или образовавшегося из нее дофамина продуцируются свободные радикалы, перекись водорода, хиноны, другие активные формы кислорода, которые могут провоцировать перекисное окисление липидов, нарушать функционирование дыхательной цепи и тем самым ускорять дегенеративный процесс. Однако доказательств, что этот эффект, выявленный в эксперименте, имеет место in vivo, получить не удалось. Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 6